2024年度個人特別研究費研究成果報告(平井洋平・生命環境学部教授)
2024 Report of Annual Individual Special Research
2025.05.20
個人研究 Individual Research
研究課題:遺伝子加工した幹細胞の皮膚疾患モデルへの応用
培養系での皮膚疾患研究には、これまで専ら毒性薬剤で処理した正常ヒト初代表皮細胞が用いられてきた。しかし、多くの皮膚疾患は細胞内遺伝子の欠損や変異に起因することが明らかになっており、安定した遺伝子操作が困難な初代細胞を用いた系では皮膚疾患を高精度に再現することが困難であった。生命環境学部・平井洋平教授はこの状況を鑑み、独自の脱分化処理により表皮幹細胞の性質を付与したHaCaT細胞、マウス胎児の培養皮膚組織、さらにはES細胞由来の表皮細胞を用いて皮膚疾患モデルの作製を試みた。これらは初代細胞とは異なり複数の遺伝子加工を安定的に施すことが可能な細胞である。種々検討を重ねた結果、点変異させたJAK1遺伝子を発現誘導可能な形で導入したアトピー性皮膚炎モデル細胞や、HMGB1遺伝子をノックアウト/再発現できる炎症皮膚疾患モデル細胞の作製に成功した。本研究で作成したモデル細胞は、安定した培養が可能で、かつ皮膚疾患の原因遺伝子を任意のタイミングで発現誘導させて皮膚疾患の発症を再現できるものであり、今後、皮膚疾患治療薬のスクリーニング系としての応用展開が期待される。
培養系での皮膚疾患研究には、これまで専ら毒性薬剤で処理した正常ヒト初代表皮細胞が用いられてきた。しかし、多くの皮膚疾患は細胞内遺伝子の欠損や変異に起因することが明らかになっており、安定した遺伝子操作が困難な初代細胞を用いた系では皮膚疾患を高精度に再現することが困難であった。生命環境学部・平井洋平教授はこの状況を鑑み、独自の脱分化処理により表皮幹細胞の性質を付与したHaCaT細胞、マウス胎児の培養皮膚組織、さらにはES細胞由来の表皮細胞を用いて皮膚疾患モデルの作製を試みた。これらは初代細胞とは異なり複数の遺伝子加工を安定的に施すことが可能な細胞である。種々検討を重ねた結果、点変異させたJAK1遺伝子を発現誘導可能な形で導入したアトピー性皮膚炎モデル細胞や、HMGB1遺伝子をノックアウト/再発現できる炎症皮膚疾患モデル細胞の作製に成功した。本研究で作成したモデル細胞は、安定した培養が可能で、かつ皮膚疾患の原因遺伝子を任意のタイミングで発現誘導させて皮膚疾患の発症を再現できるものであり、今後、皮膚疾患治療薬のスクリーニング系としての応用展開が期待される。
In studies of skin diseases using culture systems, human primary epidermal cells treated with toxic agents have traditionally been employed. However, as numerous skin disorders are now understood to arise from mutations or deletions in specific genes, it has proven challenging to faithfully recapitulate such conditions using primary cells that are inherently difficult to manipulate genetically. In response to this limitation, Professor Yohei Hirai of the School of Biological and Environmental Sciences has endeavored to establish disease models employing HaCaT cells endowed with epidermal stem cell-like properties through a proprietary de-differentiation protocol, cultured skin tissues from mouse embryos, and epidermal cells derived from embryonic stem (ES) cells. These cell types permit stable and reproducible genetic modifications. As a result of extensive investigations, model systems have been successfully developed, including atopic dermatitis cells with inducible expression of mutant JAK1, and inflammatory skin disease cells capable of HMGB1 knockout and re-expression. The model cells created in this study support stable cultivation and enable temporally controlled induction of pathogenic genes, offering promising utility as screening platforms for the development of therapeutics targeting skin diseases.
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