研究活動情報｜関西学院大学

２０２２年度　個人特別研究の成果報告
FY2022 Individual Special Research Report

2023.05.31

個人研究 Individual Research

本研究では、嚢胞性線維症（Cystic Fibrosis; CF）の原因タンパク質であるCFTR変異体の形質膜不安定化に関わるユビキチンリガーゼRFFLの阻害剤候補化合物の有効性および作用機序について、培養細胞モデルを用いて解析した。その結果、RFFLに結合する化合物はRFFLの酵素活性は阻害せず、基質タンパク質との相互作用を阻害することが明らかとなった。さらに、本化合物は CFTR 変異体のユビキチン化を抑制し、CFTR変異体の形質膜からの分解を抑制することを見出した。さらに、本化合物は、CFTR変異体の形質膜発現およびイオンチャネル活性を高めることを明らかにした。

In this study, we used cell culture models to analyze the efficacy and mechanism of action of candidate inhibitor compounds of RFFL, a ubiquitin ligase involved in plasma membrane destabilization of CFTR mutants, the protein responsible for cystic fibrosis (CF). The results showed that compounds that bind to RFFL do not inhibit the enzymatic activity of RFFL but inhibit its interaction with the substrate protein. Furthermore, we found that the compound inhibited the ubiquitination of CFTR mutants and suppressed the degradation of CFTR mutants from the plasma membrane. Furthermore, the compound was found to enhance plasma membrane expression and ion channel activity of CFTR mutants.